休克诱发的内皮病 (SHINE)：粘弹性成像引导的创伤性和非创伤性休克复苏（上-总论）

  休克诱发的内皮病 (SHINE)：粘弹性成像引导的创伤性和非创伤性休克复苏（上-总论）

  TEG和ROTEM使用不相同的试剂和参数术语。但是，识别两个测试的输出跟踪之间的相似模式可以在两个设备之间进行广泛的比较。TEG / ROTEM以及其他VHA的不同术语被视为广泛临床采用的障碍。

  无论低灌注的原因如何，凝血功能低下和/或纤溶亢进的止血异常都会影响多达四分之一的休克危重患者。重症监护医师和创伤学家已经将休克诱发的内皮病 (SHINE) 的概念视为进行性休克的基础紊乱，其中交感神经-肾上腺激活可能会引起全身内皮损伤。促血栓内皮导致微血栓形成，形成灌注恶化和儿茶酚胺增加、内皮损伤、去内皮化和多器官衰竭的循环。低凝/高纤溶止血表型被认为是由内皮释放抗血栓形成介质到血流和血管周围交感神经将组织纤溶酶原激活物直接释放到微血管系统所驱动的。在休克状态下，这种止血表型可能是一种平衡但适应不良的尝试，试图恢复血流以对抗系统性促血栓形成内皮和增加的血液粘度。因此，我们回顾了内皮生理学，重点是糖萼功能、独特的生物标志物和凝血纤维蛋白溶解介质，为了解 SHINE 在各种休克病因中的病理生理学和止血表型奠定了基础。我们提出纤溶亢进表型在进行性休克中得到例证，无论是不是与创伤引起的凝血病有关，脓毒症引起的凝血病，或心脏骤停后综合征相关的凝血病。不管最初的损害如何，SHINE 似乎是一种儿茶酚胺驱动的实体，在疾病过程的早期可能表现为高凝血病或低凝血病以及高血纤蛋白溶解或低血纤蛋白溶解失衡。此外，这些止血紊乱可能会根据病因、时间和复苏方法在血栓出血谱中快速地发展。鉴于这些休克状态期间复杂的血液化学组成和变化，凝血动力学和凝块强度的宏观全血测试可作为临床上有用且简单的止血表型分析方法。

  在对休克的众多描述中，塞缪尔·格罗斯 (Samuel Gross) 在 1882 年首次描述“生命的机器已经粗鲁地失去了铰链”时，仍然简洁而准确 (Millham, 2010) 。这篇叙述性综述扩展了对休克的经典描述，以阐明休克诱导的内皮病 (SHINE) 的统一潜力，以解释在进行性休克的所有病因中观察到的止血异常。大约四分之一的重伤创伤患者会出现止血紊乱，相关死亡率比没有凝血病的患者高出三到四倍。对于因非外伤引起的凝血病而休克的重症患者，死亡率也有所增加。由于其无处不在的分布、巨大的表面积以及在止血、免疫学和血流中的界面作用，内皮细胞成为与所有休克形式相关的止血紊乱的共同基础。 此处详细的介绍了内皮细胞的生理作用，特别强调了凝血纤维蛋白溶解平衡、糖萼功能和独特的生物标志物。了解这些内皮功能能进一步探索各种各样的形式休克中内皮水平的病理生理异常。在本次综述中，粘弹性止血分析 (VHA)、血栓弹力图 (TEG) 和旋转血栓弹力图 (ROTEM) 因其全方面分析凝血纤维蛋白溶解的能力而受到关切，从而使基于精确医学 (PBM) 的方法能够诊断和治疗一系列与 SHINE 相关的凝血病。

  在休克的病因中，脓毒性休克和心源性休克最常见，发病率分别为每 100,000 人 171 人和每 100,000 人 51.7 人。虽然脓毒性休克和心源性休克的发病率每年都在增加，但院内死亡率正在缓慢下降，但仍分别保持在 34% 和 37% 的高位。

  休克的定义可能多种多样，所有定义都近似于组织氧供需失衡。休克传统上被定义为四类，基于液体容积减少（低血容量）、容积再分布（分布性）、心脏泵活动（心源性）和循环阻塞（梗阻性）。图 1总结了这四种休克病因。简而言之，分布性休克涉及液体从血管内空间和/或远离重要器官的重新分布，而没有血液或液体流失。分布性休克，尤其是感染性休克，占所有休克表现的 59%–66%。分布性休克分为三种亚型，包括脓毒症、神经源性和过敏性/类过敏性休克。原发性内皮功能障碍（作为休克的最终的原因）可能是分布性休克的重要的条件，因此，SHINE 可能会进一步放大此类休克中的原发性内皮病。低血容量性休克由血液或血浆流失引起，估计占休克患者的 16%–27%。低血容量性休克包括失血性休克、创伤性失血性休克、血浆丢失（非出血性）低血容量性休克和创伤性低血容量性休克四种亚型。全血丢失发生在出血状态，例如外伤、消化道出血和产科出血。血浆丢失发生在脱水情况下，例如烧伤、胰腺炎和腹泻。心源性休克由心脏的原发性泵衰竭引起，估计占休克状态的 13%–16%。通常导致心源性休克的心脏病包括急性心肌梗塞、心力衰竭、心律失常和瓣膜缺陷。梗阻性休克由循环梗阻引起，占休克表现的 1%–2%. 梗阻 性休克的明确治疗是找到梗阻源（例如心包填塞、张力性气胸或肺栓塞）并解除梗阻。

  图1.休克的解剖学和病理生理学分类与每种类型的相对频率。休克的传统分类包括四大类：分布性休克、低血容量性休克、梗阻性休克和心源性休克。四个子类别中每个子类别的估计相对频率都列出了在图表外围定义的病理生理学病因

  这种分类排除了对与休克相关的凝血病谱的统一方法。与经典的解剖学和病理生理学定义相反，休克也可以在内皮水平进行描述。休克有的内皮功能障碍最近被称为 SHINE，据此，内皮细胞被认为是一个独立的“器官”，需要在严重损伤或疾病中进行复苏。SHINE 是一种儿茶酚胺驱动的实体，无论最初的解剖学或病理生理学损伤如何，在疾病过程的早期可能表现为高凝血病或低凝血病以及高血纤蛋白溶解或低血纤蛋白溶解失衡。此外，这些止血紊乱可能会根据病因、时间和复苏方法迅速演变为血栓出血谱的表型.

  器官的定义需要一组组织，这些组织形成一个在形式和功能上截然不同的单位。内皮细胞具有独特的功能，可作为对血流做出一定的反应的压力感应、表型转换细胞。内皮形成一个广泛的网络，总重量约为 1 公斤。仅在大脑中，微血管系统占脑室的 3%–4%，累积长度为 400 英里，脑实质和血液之间的交换表面积为 20 m2. 内皮由由形成细胞间连接的复杂跨膜和细胞骨架成分结合在一起的简单鳞状内皮细胞维持的管腔糖萼层组成。内皮具有独特的生化标志物，包括 E-选择素、细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、四聚糖 (Syn) 家族 (Syn1-Syn4) 硫酸乙酰肝素蛋白多糖 (HSPG) 和血管生成素 (Agpt)-1 和Agpt-2。内皮管腔层还含有抗凝血因子，例如抗凝血酶 III (AT)、血栓调节蛋白 (TM)、组织因子通路抑制剂 (TFPI) 和内源性硫酸乙酰肝素 (HS). 内皮细胞与覆盖所有血液和淋巴管的惰性细胞层不同，它在调节 Starling 力、增强或减弱免疫反应、调节血管阻力、血管生成和调节凝血纤维蛋白溶解方面起着至关重要的作用。这一切都由快速物理（剪切力；压力；收缩/扩张以维持血管张力）、化学（制造和释放凝血纤维蛋白溶解剂，也响应物理和电刺激；控制血管表面/粘附化学和形态）促进和电（通过中枢/周围神经系统激活细胞；通过化学/离子配置进行细胞间通讯和反应）反馈机制对内皮维持止血的作用至关重要。

  内皮在功能和物理上是不同的，因此应被视为一个独立的器官系统 。图 2描述了本综述中突出的内皮生理学。表 1进一步详细说明了内皮糖萼和内皮来源的凝血纤维蛋白溶解介质特有的生物标志物。

  图2.内皮糖萼的生理作用：具有快速应力感应能力的抗血栓形成和抗粘附表面。糖萼由硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）和糖胺聚糖（GAG）组成。HSPG包括四种跨膜合成聚糖（Syn1-Syn4）和glypican。主要的GAG包括硫酸乙酰肝素（HS）和透明质酸（HA）。HS占糖萼中GAG组成的约50%，并与Syn家族和glypican共价键。其他未附图的GAG包括硫酸角质素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素。

  （A）HS和HA的带负电荷的亲水部分具有可变的切割长度和翻译后修饰，为结合细胞因子和趋化因子赋予了显着程度的特异性。这缓和了椋鸟力的渗流和静水贡献。此外，这会产生生长因子和信号分子的梯度，这些生长因子和信号分子能够最终靠增加合成或酶裂解的组成或应力诱导的HSPG和GAG组成的瞬时变化间接改变。

  （B）内皮糖萼维持内皮合成的抗凝凝蛋白溶解介质的梯度。除 HS 外，抗凝血酶 III （AT） 和组织因子通路抑制剂 （TFPI） 在内皮糖萼中均有组成型表达。AT与HS复合物使许多凝血因子失活，主要是凝血酶和因子X。抗凝剂TFPI复合物与组织因子（TF）-FVII复合物和凝血酶原复合物（FVa-FXa）一起灭活。内皮还组成性表达膜结合受体血栓调节蛋白（TM），其在其配体凝血酶存在下激活循环血浆蛋白C.活化蛋白C使循环因子V和VIII失活，并且还抑制抗纤维蛋白溶解，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）。Weibel-Palade 小体 （WPB） 在凝血纤维蛋白溶解平衡中也起及其重要的作用，特别是对于活化的内皮细胞（例如，通过内皮激动剂，如循环血浆肾上腺素）。WPB中的抑制剂包括组织纤溶酶原激活剂（tPA）、血管性血友病因子（VWF）和P-选择素（P-Sel）。

  （C）糖萼在内皮腔表面诱导粘附分子表达时，糖萼可作为白细胞和血小板粘附的物理屏障（例如，P-选择素，ICAM-1，VCAM-1）。

  （D）Syn4通过细胞内合成蛋白和合成连接素间接调节血管生成素-2（Agpt-2）活性。高 Agpt-2 水平拮抗酪氨酸激酶受体 Tie2，随后破坏内皮细胞-细胞连接。Agpt-2也可能在WPB中发现。

  （E）Syn1和Syn4跨细胞发出信号腔内剪切应力以重新排列内皮细胞骨架。

  （F）Syn4细胞内结构域的剪切应力信号传导也通过激活内皮一氧化氮合酶（eNOS）诱导血管舒张。剪切应力也会增加基因的核表达，例如与炎症有关的基因。例如，增加的剪切应力已被证明会诱导VCAM-1和ICAM-1表达。缩写：Agpt-2，血管生成素-2;AT，抗凝血酶III;eNOS，内皮一氧化氮合酶;HA，透明质酸;Syn1， Syn4， Syndecan;TFPI，组织因子途径抑制剂;Tie2，酪氨酸激酶受体Tie2;TM，血栓调节素。

  这个庞大、复杂的多方面系统如何在其巨大的长度和表面积上几乎立即进行通信是一种令人印象非常深刻的能力，对其的理解仍在增长，并且发现 SHINE 患者恶化或复苏对早期反应的速度很重要。高达 7,500 m 2的集体内皮表面通过多种途径将信息从身体的一部分传输到另一部分. 第一个也是最明显的途径是压力下降从一个血管床传递到另一个血管床，这在封闭的压力系统中几乎是立即发生的。此外，已经证明对微血管系统的直接电刺激会引起局部血管收缩；然而，内皮和内皮下平滑肌细胞沿着血管轴传播去极化，导致主要由电压门控钙通道介导的长距离血管舒张和由钙流入引起的一氧化氮生成增加。

  对于纤维蛋白溶解，也观察到了内皮细胞几乎即时的长距离信号传导。Hau Kwaan 在 1950 年代首次注意到，刺激一个静脉段会引发远离刺激部位的另一条静脉的纤维蛋白溶解活动 。这在某种程度上预示着止血和炎症标志物可能会传输到血管内空间，这可能会改变远离局灶性损伤部位的内皮生理学。然而，后来很明显，血管周围交感神经通路活动是负责即时信号传输的另一条通路。因此，SHINE 中有关炎症和血栓形成的信息传递不仅是标准大血管和微血管压力梯度以及伴随的剪切和血液化学的函数，而且是微血管 Starling 力和交感神经电活动的函数，它们共同实现了微妙的免疫血栓平衡旨在在 SHINE 的进展过程中同时保持微血管流动和组织灌注。

  尽管 SHINE 的概念最近才被提出，但早期的文献雄辩地定义了内皮的重要性。1982 年，阿尔弗雷德·菲什曼 (Alfred Fishman) 写道：“近年来，随着对内皮复杂性的新见解持续不断的增加，人们逐渐意识到，内皮不单单是血液和组织之间的惰性屏障，而是一种分布器官具有相当大的生物学潜力，不仅以一种方便的抗血栓形成血管内膜的形式遍布全身，而且还在不同的血管部位和单个器官中发挥其他独特的生物学功能”例如，肺毛细血管的内皮细胞已经进化到能加强气体和水的交换，而主动脉的内皮细胞已经进化到能承受心脏泵送力施加的高压。这种大表面积的“器官”具备极其重大的生理功能，例如维持血液粘度、提供营养、调节血管舒缩功能，以及通过维持先天和获得性免疫参与免疫监视，同时协调组织灌注和组织流动之间的联系。

  血流的决定因素包括血管横截面积、灌注压和血液粘度 。对灌注减少的适应性反应通常在休克状态下变得不适应。例如，感染性休克患者会出现全身血管扩张，这会恶化组织灌注，需要补液和血管加压药进行及时有效的治疗。同样，休克患者的凝血功能低下和纤溶亢进可能代表一种不适应的尝试，即通过降低血栓形成内皮细胞的血液粘度来恢复灌注。

  休克危重患者表现出内皮损伤和低凝/高纤溶与疾病的严重程度成正比，并能通过外伤中的损伤严重程度评分 (ISS) 或碱基缺陷 (BD) ，脓毒症患者的序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分，以及 PCAS 患者恢复自主循环 (ROSC) 的时间进行预测。交感神经-肾上腺激活（通过增加血浆儿茶酚胺来衡量）同样与内皮损伤程度、损伤/疾病严重程度增加和死亡风险相关. 据推测，儿茶酚胺，尤其是去甲肾上腺素的血管收缩作用，会对内皮细胞造成剂量依赖性损伤，从而引起 SHINE。除了循环内分泌儿茶酚胺外，外周交感神经还能够最终靠神经递质儿茶酚胺直接激活内皮细胞和其他血管层. 血管周围交感神经还可以将 tPA 等蛋白质释放到小血管壁并直接进入微循环，作为内皮细胞的后备以平衡止血。tPA 释放也可能与不依赖于低氧血症的低灌注（和剪切减少的感觉）有关。区分循环儿茶酚胺与直接微血管神经支配对驱动 SHINE的影响之前尚未进行过评估，需要进一步研究。此外，增加的儿茶酚胺和 SHINE 是否是器官损伤的相关标志物或因果病理生理驱动因素仍然是进一步研究的主题。

  图3.休克诱导的内皮病（SHINE）作为损伤严重程度的反映。交感神经肾上腺激活增加，损伤和休克严重程度增加会导致内皮激活和损伤。交感神经流出的增加通过神经递质儿茶酚胺和酶活性组织纤溶酶原激活剂（tPA）的血管周围交感神经胞吐作用直接引起SHINE，进入血管壁并直接进入微血管系统。下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴活动也增加循环血浆儿茶酚胺。相应的内皮和止血变化取决于损伤/休克严重程度，通过内皮生物标志物（例如血浆syndecan-1和可溶性血栓调节素）以及血栓弹力图（TEG）和旋转血栓弹性测定（ROTEM）追踪来测量。例如，对于创伤，TEG / ROTEM追踪从生理性止血进展为轻度创伤中的高凝，中度创伤中的低凝，最后在严重创伤中过度纤维蛋白溶解。对创伤、烧伤和败血症造成的危重病人的遗传保存反应是相似的，这表明对休克的早期反应在进化上是保存的，其中 SHINE 可能是一种统一的机制。儿茶酚胺能激增（特别是去甲肾上腺素的血管收缩作用）导致糖萼脱落、内皮损伤和灌注血管去内皮化。激活/损伤的内皮促进血栓形成，导致微血管闭塞。与毛细血管渗漏、血管周围水肿和血管收缩一起，这些血管反应会引起进行性组织灌注不足、血容量不足、器官损伤和交感神经肾上腺激活增加的循环。据推测，随之而来的低凝性和纤维蛋白溶解过度可能是对前血栓形成内皮的代偿性平衡，以试图维持微血管系统的通畅性。因此，两个主要的止血区室 - 内皮和血液 - 可能会在某些进展性休克状态下“切换”表型。其中生理性内皮作为抗血栓形成表面以对抗可凝血，在休克时，角色可能切换到具有低凝/超纤维蛋白溶解血液表型的促血栓内皮，以试图重新平衡止血，降低血液粘度并恢复灌注（见图4）。tPA不仅通过纤溶酶原的酶活化发挥促纤维蛋白溶解活性，而且大脑中的tPA独特地充当小脑血管小动脉内皮管腔表面N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的信号激动剂。活化的NMDA受体增加一氧化氮的合成，引起血管舒张并增加脑血流量。因此，在休克状态下增加游离tPA（即，不含与PAI-1和其他抑制剂的复合物）可以同时通过闭塞性血栓的纤维蛋白溶解增加全身灌注，并作为神经血管偶联剂增加脑血流量 。

  休克状态下的低凝状态/纤溶亢进也与内皮糖萼紊乱的生物标志物相关，例如循环 Syn-1 增加、可溶性 TM (sTM)、P-选择素和 Agpt-2:Agpt-1 比例增加。糖萼破坏和内皮病导致组织缺氧、毛细血管渗漏、微血栓形成、器官衰竭和休克患者死亡的循环。因此，进行性休克中的低凝状态和纤溶亢进状态可能会抵消促血栓形成的内皮细胞，以试图恢复对重要器官的灌注。这种平衡可被视为通过改变内皮细胞和血液的表型来重新平衡止血的尝试。在体内平衡中，内皮是一种抗血栓形成和抗粘连的表面，以与可凝血平衡。这些表型可能会在 SHINE 中“转换”，从而低凝/高纤溶性血液可能会抵消促血栓形成内皮病。这可以合理化为生理隔离的抗血栓形成参与者（例如，内源性类肝素、TM、tPA）从激活/损伤的内皮释放到血流中（图 4 ）。反过来，sTM通过以下途径促进低凝状态增加蛋白 C 对活化蛋白 C (aPC) 的活化，然后使因子 V (FV) 和因子 VIII (FVIII) 失活。APC 还抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)。tPA 的增加也可能压倒循环 PAI-1 水平，从而引发促纤溶表型。由于休克中唾液酸酶介导的内皮边界破坏，糖萼层也可能变得高渗透性。虽然没有特别评估它们在休克中的作用，但据报道，嵌入糖萼层的唾液酸残基可调节微血管结构的通透性。

  图4.休克诱导的内皮病（SHINE）“表型转换”通过将抗血栓形成介质从内皮释放到血液中。进行性休克中低凝/过度纤维蛋白溶解表型的一个可能促成因素可能是在 SHINE 期间，当内皮全身激活和/或损伤时，生理性内皮隔离抗血栓生成介质释放到血液中。请注意，蛋白C在生理上是一种血浆蛋白，但可溶性血栓调节蛋白（sTM）的增加可能会增加蛋白C向活化蛋白C（aPC）的转化。缩写：aPC，活化蛋白C;ROTEM，旋转血栓弹性测量;sTM，可溶性血栓调节素;TEG，血栓弹力造影;tPA，组织纤溶酶原激活剂。

  此外，脑血管系统中独特的 tPA 可以抵消去甲肾上腺素的血管收缩作用，通过tPA 对血脑屏障 (BBB) 内皮腔表面上的 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的激动剂作用来恢复脑灌注，引起 NO 合成和脑小动脉血管舒张。因此，交感肾上腺驱动的 tPA 增加至少会引发两种机制来增加休克状态下的灌注：1) 增加纤维蛋白溶解以降低血液粘度和溶解闭塞性血栓，以及 2) 通过直接脑小动脉血管舒张增加脑血流量。

  最近，对 SHINE 越来越多的关注提升了内皮的视角，它不仅是一个解剖学实体，而且是一个具有独特功能和损伤生物标志物的独特器官，需要在严重损伤和疾病中恢复。创伤系统假说 (SHOT) 质疑了越来越多的还原论的创伤复苏方法，强调出血性创伤患者仍在死亡可能是由于过分强调对症治疗而不是解决与严重损伤相关的基础系统紊乱. SHOT 将内皮细胞定位为“系统集成器”，它对静脉-动脉耦合和保护血脑屏障至关重要，而血脑屏障对于维持大脑对整个身体的特权至关重要。因此，内皮可能是一个系统，它需要复苏才能从损伤表型转变为生存表型。

  休克的深度和持续时间能够最终靠内皮生物标志物评估和辅助 VHA 来评估，以指导早期恢复性治疗。例如，在与 TIC 相关的 SHINE 中，血浆的院前输注对需要大量输血 (MT) 的患者的受损内皮细胞具有有益的糖萼层恢复作用（。当对这些患者进行治疗性血浆置换 (TPE) 和新鲜冰冻血浆时，类似的有益益处已显示可预防脓毒症早期的内皮损伤. 乙酰肝素酶 1 是内皮损伤的主要介质，尤其是在脓毒症早期，而乙酰肝素酶 2 是保护性介质。最近的研究表明，内皮糖萼的脱落以及乙酰肝素酶 1 与乙酰肝素酶 2 的比率在出现症状的前 6 小时内接受早期 TPE 的脓毒症患者中有所减少。因此，已经提出直接内皮糖萼评估和切碎的内皮糖萼的替代测定，以及乙酰肝素酶 1 和乙酰肝素酶 2 水平的测定，能够早期检测 SHINE 以指导早期抗生素和 TPE 靶向内皮治疗. 当这些患者因外伤或脓毒症接受血浆治疗时，VHA 有助于早期发现与 SHINE 相关的凝血病. 最近采用 VHA 的创伤模型显示出有望更早地识别止血紊乱和 SHINE，这预测了创伤患者对 MT 的需求。同样，在 SIC 中早期使用 VHA 可以通过常规凝血试验 (CCT) 和其他标准临床和生物标志物在凝血病表现之前及早检测休克的深度和维持的时间. 结合 CCT、VHA 以及临床和实验室标志物（如乳酸和降钙素原），无论是在 TIC 还是 SIC 中，用于评估休克深度和持续时间的 PBM 方法正在成为现实。

  凝血方向不仅受凝血纤维蛋白溶解介质的驱动，而且内皮还受到初始损伤的性质和严重程度、复苏的时间和方法、患者的遗传血液学构成、潜在状况（例如，年龄、性别）的影响，动脉粥样硬化危险因素）和药物，所有这些都决定了患者的内皮细胞和血液是否会产生促血栓形成或抗血栓形成的表型。例如，在失血性休克中，晶体复苏已证明对内皮细胞有有害影响，而血浆复苏已证明可以恢复它。TEG 和 ROTEM 等 VHA 提供了血液止血完整性和内皮损伤严重程度的宏观、可操作指示。与 SHINE 相关的凝血病的实时 VHA 监测需要了解这些测试的历史、基本原理和功效。

  不同的休克病因引起内皮细胞的不同早期反应。这些反应通常具有相同的止血表型，但也表现出独特的方面，这表明需要对内皮细胞进行个性化复苏。例如，低血压感染性休克患者通常表现出急性纤溶功能低下，或所谓的“纤溶关闭”，因此不能从抗纤溶氨甲环酸 (TXA) 的给药中获益。相反，具有高纤溶表型的严重创伤性失血性休克患者可能受益于 TXA. 感染性休克中的低血压高凝血病患者和出血性休克中的低血压低凝血病患者代表休克相关凝血病凝血纤维蛋白溶解谱中的两个相反的极端。

  SHINE 能够最终靠内皮反应（例如，糖萼层脱落，或促血栓形成或抗血栓形成和促纤溶或抗纤溶之间的“表型转换”）每分钟改变止血，导致微血管损伤恶化和器官灌注不良。当这些凝血病可能迅速转换表型时，系列床边 VHA 可提供更及时的目标导向血液成分治疗 (BCT) 和止血辅助治疗 (HAT)。因此，评估与止血有关的内皮功能和损伤不能仅仅依赖于基于血浆的 CCT 凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 以及血小板计数、纤维蛋白原和 D-二聚体。相反，使用全血 VHA 进行即时整体止血评估、器官灌注的床边评估。

  就像 SHINE 是最近提出的用于对休克相关凝血病患者进行分类的框架一样，VHA 的使用也在同时扩展，以更好地定义这些凝血病的表型并提供目标导向治疗、。在随机对照试验 (RCT) 证明 VHA 优于单独使用 CCT 治疗失血性休克患者之前，VHA 需要数十年的指导肝移植、心脏手术和外伤复苏. 迄今为止，仍然没有强有力的随机对照试验证明 VHA 在指导体外膜肺氧合 (ECMO) 或左心室辅助装置 (LVAD) 休克患者的止血管理方面具有优越性。然而，VHA 在这些临床环境中得到了压倒性的使用。不应劝阻临床医生使用 VHA，因没有大型 RCT 证明 VHA 可用来医治 SHINE 引起的除肝移植、心脏手术和外伤以外的其他病因的止血紊乱。在许多其他情况下，VHA 已通过大量观察性和前瞻性研究证明了效用。大型 RCT 的“放之四海而皆准”的方法可能会阻碍 VHA 指导休克复苏获益的“噪音信号”检测，尤其是在复杂患者的治疗中，因为很少符合纳入标准。另一方面，PBM 允许根据患者的个体表型进行个性化治疗。TEG/ROTEM 既可以实时识别动态止血表型（表型转换），也可以为凝血病的治疗提供实时指导（个体化目标导向复苏）。因此，VHA 能够在一定程度上帮助诊断和指导所有形式的 SHINE 患者的治疗。VHA作为PBM工具在肝移植，心脏手术，创伤以及最近的产后出血（PPH），ECMO和LVAD复苏中的悠久历史和演变，挑战了坚持“一刀切”的要求，即大型RCT必须在使用诊断测试之前建立明确的统计证据。

  其余综述描述了VHA的原则，并将这些原则应用于SHINE休克患者的监测和治疗。首先通过应用创伤诱发凝血病 （TIC） 和脓毒症诱发凝血病 （SIC） 的内皮病的公认病理生理学驱动因素来描述与 SHINE 相关的止血表型。这些危重症凝血功能障碍的常见原因为将 SIN 的凝血纤维蛋白溶解谱置于背景中奠定了基础。反过来，人类能将VHA的应用合理化，以诊断和治疗所有休克相关的凝血病。在这里，我们另外强调了VHAs在心脏骤停后综合征（PCAS）中的SHINE，出血的医学原因，PPH，烧伤和毒液诱导的消耗性凝血病（VICC）。对于SHINE的许多原因，无论是内科还是外科，VHA的使用都处于相对起步阶段。在这些环境中使用VHA可以与肝移植的早期作比较，后者需要多年的研究才能使大型RCT显示出压倒性的益处、、。该生理学引物同样是未来扩大试验的基石，以确定VHA在治疗休克相关凝血病患者的益处方面，无论病因如何。简而言之，我们接下来讨论VHA参数，解释以及目标导向的血液成分和止血辅助药物，然后再讨论图5所示的SHINE的具体病因。

  图5.SHock诱导的内皮病（SHINE）作为与危重疾病相关的凝血病的统一机制。在本综述中，我们将粘弹性止血测定血栓弹力图（TEG）和旋转血栓弹力测定（ROTEM）定义的SHINE置于许多休克原因的背景中。

  杯针传统器件（TEG 5000 和 ROTEM 增量）的机制，以及使用 SonoClot 的共振弹性声波估计 （SEER） 技术，以及新一代基于墨盒的设备（即 ClotPro、Quantra、ROTEM Sigma 和 TEG 6s）输出跟踪，在 y 轴上绘制凝块强度的振幅（以毫米为单位），在 x 轴上绘制以分钟为单位的时间-轴。这些追踪通过描述纤维蛋白溶解的凝块起始、扩增、繁殖和终止来评估全血止血能力。TEG上的最大振幅（MA）和ROTEM上的最大凝块硬度（MCF）代表血栓形成的替代终点。MA/MCF 对应于最大血小板-纤维蛋白凝块收缩强度;MA/MCF 后振幅下降表示纤维蛋白溶解。TEG和ROTEM使用不相同的试剂和参数术语。但是，识别两个测试的输出跟踪之间的相似模式可以在两个设备之间进行广泛的比较。TEG / ROTEM以及其他VHA的不同术语被视为广泛临床采用的障碍 。图6举例说明了定义了相应参数的典型正常凝固TEG/ROTEM示踪。

  图6.代表性的常凝血栓弹性图（TEG）和旋转血栓弹力测定（ROTEM）追踪，并定义了各自的参数。TEG 和 ROTEM 参数分别由绿色和紫色文本表示。凝块在y轴上达到 2 mm 振幅的时间描述了 TEG 的反应时间 （R） 和 ROTEM 的反应时间 （CT）。R 和 CT 与活化部分凝血活酶时间 （aPTT） 和凝血酶原时间 （PT） 相关。从 2 到 20 mm 振幅的时间跨度称为 TEG 的动力学 （K） 和 ROTEM 的凝块形成时间 （CFT）;这些代表纤维蛋白积聚的速度。同样，α角测量纤维蛋白积聚的速度。TEG上的最大振幅（MA）和ROTEM上的最大凝块硬度（MCF）反映了纤维蛋白与血小板的交联，并对应于最大凝块回缩强度。纤维蛋白溶解的测量包括30/60分钟时的裂解（LY30/60），这是在30/60分钟时达到的MA的百分比下降，30/60分钟时的凝块裂解指数（CLI30/60），这是30/60分钟时凝块振幅相对于MCF的剩余百分比，以及最大裂解（ML），这是给定时间长度下MCF的百分比减少

  一个简化 TEG/ROTEM 解释的有用类比将描迹体现为铲子的形状（图 7）。具有止血能力或生理止血功能，铲具有理想的手柄长度（R/CT）、刀片斜度（K/CFT和α角）、刀片宽度（MA/MCF）和刀片尖端（LY30/CLI30/ML） ，如图6中的中铲。极端由不同的铲子形状表示，为了类比，耕种和移动土壤的容易程度对应于流动血液的容易程度。低凝血示踪铲具有长柄和窄而尖的刀片（图 6中的顶部铲）)，耕作和土壤运输变得不那么麻烦，但效率明显低下。高凝铲示踪具有短手柄和宽刀片，尖端没有锥度（图 6中的底部铲），使得泥土难以破碎和运输。在上面的例子中，耕作和土壤运输要么很困难（高凝固），要么容易但效率低下（低凝固）。综上所述，图6中，上铲代表低凝不平衡，中铲代表生理止血，下铲代表高凝不平衡。能够准确的通过铲类比模式或 TEG/ROTEM 参数的数值来管理目标导向的 BCT 和 HAT（表 2).

  图7.铲子类比以快速解释TEG/ROTEM跟踪。最上的铲代表低凝状态，其特征是 R/CT 延长、α角窄、MA/MCF 窄，裂解增加，导致 LY30/ML 升高。中间的铲子代表生理性止血，表现为正常 R/CT、α角、MA/MCF 和 LY30/ML。MA 后轻度变窄显示生理纤维蛋白溶解。最下的铲代表高凝状态，表示R/CT降低、广α角、宽MA/MCF和LY30/ML降低。缩写：R，反应时间;CT，凝血时间;K，动力学;CFT，凝块形成时间;MA，最大振幅;MCF，最大凝块硬度;LY30/60，30/60分钟裂解;ML，最大裂解。