21-羟化酶缺少症

时间: 2025-02-21 22:59:47 |   作者: -25℃医用低温冰箱

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  概述：21-羟化酶缺少症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性肾上腺增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中最常见的类型，是因为编码21-羟化酶的CYP21A2基因缺点导致肾上腺激素组成妨碍的一种先天性疾病，呈常染色体隐性遗传。经典型患者可产生肾上腺危象，导致生命危险；高雄激素血症使女人男性化，导致骨龄加快发展、矮身段以及芳华发育反常，并影响生育能力。

  病因：21-OHD由坐落染色体6p21.3区域内的CYP21A2基因骤变引起。其编码的蛋白为21羟化酶（P450c21）。该酶催化17羟孕酮（17-OHP）转化为11-脱氧皮质醇，一起催化孕酮转化为11-脱氧皮质酮，二者别离为皮质醇和醛固酮的前体。21羟化酶活性下降致皮质醇和醛固酮组成受损。皮质醇水平组成削减，经过负反馈使垂体ACTH排泄添加，影响肾上腺皮质细胞增生；而醛固酮排泄缺少激活上游肾素和血管严峻素Ⅱ的排泄，一起因为中心产品的堆积，为性激素（在肾上腺皮质首要为雄激素）组成供给了反常增多的底物，产生了旁路代谢亢进的特征性成果——高雄激素血症。雄激素升高显着程度依次为雄烯二酮、睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）。

  CYP21A2基因的骤变类型有百余种，80％存在基因型和表型的相关性。当骤变导致21羟化酶活性低于1％时，体现为严峻失盐，呈现低钠血症和高钾血症，新生儿肾上腺危象。当酶活性残留为1％～2％时，醛固酮还可维持在正常规模，失盐倾向低（但应激时仍可产生）。酶活性保存有20％～50％时，皮质醇组成几乎不受损。按基因型-临床表型的联系、醛固酮和皮质醇缺少的程度、高雄激素的严峻程度，21-OHD分为两大类型：

  流行病学：CAH依据缺点酶的品种可分为多品种型，21-OHD是最常见的类型，占90％～95％。国内外的大都研讨提示新生儿筛查发病率为1/20000～1/10000。

  临床体现：21-OHD的临床体现包含不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。新生儿起病的患儿体现为不同程度肾上腺皮质功用缺少的体现，如软弱无力、厌恶、吐逆、喂食困难、腹泻、缓慢脱水、皮肤色素冷静和成长缓慢等。肾上腺危象常是21-OHD SW型在新生儿期的首发体现，体现为严峻低血钠、高血钾、低血容量性休克，可伴有低血糖，由应激诱发。严峻的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系统体现，严峻的高钾血症则可引起丧命的心律失常。

  高雄激素血症在不同年纪体现纷歧。经典型21-OHD的女人患儿出世时外生殖器有不同程度男性化。轻者体现为孤立性阴蒂肥壮，重者外生殖器可接近男性，大呈阴囊样，阴蒂呈尿道下裂型样，并具共通的尿道口。但大内不能触及性腺，有彻底正常的女人内生殖器结构（卵巢和子宫）。男性新生儿期和婴儿期时或许无增大等外生殖器反常，是延误确诊的常见原因。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现增大，伴或不伴阴毛早现；女人患儿呈现异性性早熟。长时间高水平性激素影响下丘脑开释激素（GnRH）神经元，发展为中枢性性早熟。女人还可有第二性征发育不良和原发性闭经或月经稀发。21-OHD非经典型在芳华期或成年后被拟诊为多囊卵巢归纳征时才被确诊为21-OHD。两性均在幼年期开端产生线性成长伴骨龄增加加快，使终身高受损。

  NCCAH儿童期和芳华期乃至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症体现，也有仅体现为成长加快和骨龄快速发展。

  17-OHP升高是21-OHD的特异性确诊方针和首要医治监测方针。一般来说，17-OHP升高起伏越高，酶缺点程度越重。但17-OHP与ACTH相同都是应激激素，因而在有应激的状况下，或患儿抽血哭闹严峻时都可较实际水平有显着的升高，解读成果时需考虑到此种要素。

  经典型患者血清皮质醇下降伴ACTH升高。也有21-OHD患者皮质醇在正常规模，而ACTH升高，需结合其他方针归纳判别。21-OHD非经典型患者两种激素根本在正常规模。

  各雄激素测定值需依照性别、年纪和芳华发育期树立的正常参照值判别。雄烯二酮与17-OHP有较好的相关性，确诊和监测含义最佳。DHEAS在多囊卵巢归纳征中亦可有升高。

  肾素在21-OHD SW型升高，但确诊特异性不高。部分非失盐型患者肾素也可升高，肾素是盐皮质激素代替医治中的重要监测方针。醛固酮低下支撑失盐型确诊，但有1/4患儿血清醛固酮可正常。

  肾上腺的B超和CT等印象学查看有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺（发育不良）病变辨别。女人应完善子宫、双附件B超，2岁开端需查看骨龄。

  21-OHD的基因确诊不管对生化确诊清晰或许不清晰的辨别确诊都十分重要，并且能确诊杂合子携带者，对遗传咨询也十分重要。

  确诊：21-OHD确诊需归纳临床体现、包含17-OHP在内的各相关激素浓度来加以判别，基因检测可进一步清晰确诊。现在国内较多区域已展开21-OHD的新生儿筛查，关于足跟血筛查17-OHP阳性者，需依照筛查一致操作。

  NCCAH患者血清皮质醇正常或在正常下限，ACTH正常或临界高值。用17-OHP根底值确诊具不确定性，基因检测极其重要。

  也有高雄激素血症，很少有出世时失盐体现，常见盐皮质激素过多如水钠潴留、低血钾和高血压等，肾素-血管严峻素水平低，孕酮与17-OHP升高。但部分患者血压可正常，必要时需行基因检测与21-OHD辨别。

  此酶一起还具有17，20-裂链酶的活性，临床体现为盐皮质激素增多的症状，如低血钾、高血压以及性激素缺少的体现，如女人芳华发育缺失，男性女人化。孕酮升高，17-OHP下降或正常。

  是因为NR0B1基因或SF1基因骤变导致的先天性肾上腺皮质功用减退，可兼并性腺功用低下，其印象学多体现为肾上腺发育不良。

  肾上腺皮质肿瘤（尤其是儿童）常以高雄激素血症的临床体现起病，伴或不伴皮质醇增多症，乃至有17-OHP十分显着升高，但ACTH显着低下是辨别关键。印象学证明占位病变。

  关于芳华期或成年期因月经失调或高雄激素血症就诊的女人患者，NCCAH的体现可与多囊卵巢归纳征有必定堆叠，且多囊卵巢归纳征亦可呈现DHEAS的升高，可经过中剂量按捺实验辨别，必要时行CYP21A2基因检测以清晰确诊。

  依照21-OHD纷歧样拟定医治方针。医治方针包含代替生理需求量的糖皮质激素，一起合理按捺高雄激素血症，尽或许回到正常状况成长发育的轨道，到达抱负的终身高，改进远期生殖健康。

  氢化可的松是根底用药，需求毕生的代替医治。主张别离依照患者尚在成长中和已到达成年身高状况拟定计划。未中止成长者，主张用氢化可的松代替。到达成年身高后，能够给半衰期相对长的制剂，如或。氢化可的松代替医治计划需在参照药物代谢动力学的原则上树立个体化计划。依据年纪设定剂量，分次给药，依据监测进行剂量调理。代替医治剂量和计划应结合年纪和发育期个体化设定，并尽或许操控在最低有用剂量，防止过量对成长的按捺和产生医源性库欣归纳征。在应激状况和疾病时需对糖皮质激素的剂量做调整。一般儿童用量氢化可的松10～15mg/m2，每日分3次口服；成人用量15～25mg/d，每日分2～3次口服。

  需求在防止失盐危象一起，重视盐激素敏感性的年纪改动规则及时作出调整剂量，防止产生医源性高血压。21-OHD失盐型在糖皮质激素根底上联用盐皮质激素能够大大削减糖皮质激素的总量及长时间不良反响。氟氢可的松是现在仅有的盐皮质激素制剂，能够每日分1～2次服用，剂量按对盐皮质激素敏感性的年纪改动规则设置，依据监测进行剂量调理。因为至今还没有判别作用的单一激素以及固定的切点的“金规范”，主张需结合激素和临床方针监测归纳判别，完成到达个体化医治的最抱负方针。一般儿童用量氟氢可的松0.05～0.2mg/d，每日分1～2次服用；成人剂量0.05～0.2mg/d，每日1次口服。

  关于性早熟严峻，骨龄超前显着，猜测成年身高丢失较多者，可考虑成长激素医治。关于已产生中枢性性早熟的患者，可联合开释激素类似物。但此类药物关于终身高的改进与患者原发病的操控、对药物的医治反响、对骨龄超前的程度、爸爸妈妈的遗传身高级多方面要素相关，因而医治作用个体差异较大。

  [4] 戴好, 卢琳, 邢小平, 等. 中剂量雄激素按捺实验在女人高雄激素血症中的确诊价值. 中华医学杂志,2018,98(26):2073-2077.

  [5] 中华医学会儿科学分会内排泄遗传代谢病学组. 先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺点诊治一致. 中华儿科杂志, 2016,54(8):569-576.

  英文名：21-hydroxylase deficiency 简称：21-OHD 科室：内排泄科、儿科 症状：软弱无力、厌恶、吐逆、腹泻、缓慢脱水、皮肤色素冷静、成长缓慢